Debutó en con Independiente con poco más de 15 años, siendo el jugador más joven en hacerlo, arrebatando el récord al que fue su suegro, Diego Armando Maradona.
No fue hasta el curso siguiente, en 2004, cuando llegó el primer gol de Agüero en Independiente
El 26 de noviembre de 2004 Independiente recibió a Estudiantes de La Plata en la antepenúltima jornada del Torneo Apertura.
El «pincha» vencía 2-0 cuando Agüero recortó distancias en el minuto 23 y ya en la segunda mitad los locales lograron las tablas, 2-2, resultado con el que concluyó el partido.
Agüero permaneció en los «Diablos Rojos» hasta 2006, cuando dio el salto al fútbol europeo fichando por el Atlético de Madrid.
